+7 (495) 772-13-20

Мужское бесплодие — лечение тестикулярных форм бесплодия

Тестикулярные причины бесплодия.

 

Хромосомные нарушения.

При обращении за фертилизацией пациентов с хромосомными нарушениями, врачу необходимо последовательно ответить на три вопроса:

— позволяет ли соматический и психический статус пациента его фертилизировать?

— существует ли вероятность сохранения/восстановления очагов сперматогеза?

— приводят ли процедуры ВРТ не к 100% вероятности передачи хромосомных нарушений потомству?

При положительном ответе на все 3 этих вопроса фертилизация пациентов с хромосомными нарушениями возможна с применением методов предимплантационной генетической диагностики.

После решения вопросов репродукции, начинается/продолжается терапия основного заболевания.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа хромосом

Синдром Дауна, или трисомия по 21-й паре — хромосомное заболевание, при котором определяется дополнительная хромосома 21 или ее часть.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром трисомии по хромосоме 8. Редкое заболевание, частота в популяции составляет 1:50000. Возникает в результате хромосомного нерасхождения в соматических клетках на ранних стадиях развития.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром трисомии 9p — одна из самых распространенных частичных трисомий. Впервые описан в 1970 г. Возникновение заболевания может быть связано с дупликациями, изохромосомами по короткому плечу хромосомы 9 и несбалансированными транслокациями.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром трисомии по хромосоме 14.  В основном представлен мозаичными формами и робертсоновскими транслокациями 14/14.

Фертилизация пациентов невозможна.

 

Анеуплоидии по половым хромосомам

Синдром Клайнфельтера включает в себя случаи полисомий по половым хромосомам, при которых есть не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы.

Классический синдром Клайнфельтера характеризуется очень маленькими и плотными яичками, азооспермией и бесплодием, различной степенью андрогенного дефицита и евнухоидизмом, и во всех случаях повышен уровень гонадотропино].

Гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз сменных канатиков.

Лечение СК направлено на коррекцию андогенного дефицита.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

Синдром Нунан имеет аутосомно-доминантный характер наследования или в редких случаях развивается спорадически и характеризуется низким ростом, необычными чертами лица (гипертелоризм, раскосые глаза, направленные  вниз, птоз, страбизм, низкая посадка глаз с утолщенными ушными раковинами, высокий носовой гребень. микрогнатия и треугольпая форма лица, высокое куполообразное нёбо. низкая линия волос, малокклюзия зубов); короткой шеей с перепонкой, щитовидной груднои клеткой, «грудью сапожника» или «куриной грудью», сколиозом, широко расставленными сосками и гипермобильностью суставов: интеллектуальными нарушениями; заболеваниями сердца (стеноз клапана легочной артерии, гипертрофичкеская кардиомиопатия); гепатоспленомегалией; лимфедемой и крипторхизмом.

Поскольку часть этих клинических проявлений аналогична синдрому Тернера. раньше синдром Нунан называли мужским синдромом Тернера.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, ХYY) встречается с частотой 1˸1000 среди новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

 

Хромосомные болезни, обусловленные сегментными анеуплоидиями

Синдром Вольфа – Хиршхорна (частичная моносомия 4р-) – синдром, обусловленный делецией сегмента короткого плеча 4-й хромосомы. Клинически синдром Вольфа-Хиршхорна характеризуется многочисленными врожденными пороками развития с последующей резкой задержкой физического и психомоторного развития. Уже внутриутробно отмечается гипоплазия.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром «кошачьего крика»(СКК) связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром моносомии 9p (синдром Альфи) возникает вследствие частичных делеций короткого плеча хромосомы 9, изохромосом по длинному плечу и несбалансированных транслокаций. Критический регион — сегмент 9p22.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром моносомии 13q (синдром Орбели) формируется при наличии в кариотипе кольцевой хромосомы 13 или делеций. Критический регион — сегмент 13q14.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром трисомии 14q возникает вследствие несбалансированных транслокаций, дупликаций или изохромосом по длинному плечу хромосомы 14.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром моносомии 18p или 18q (синдром де Груши). Возникает вследствие делеций хромосомы 18. У мальчиков отмечают крипторхизм, гипоплазию полового члена и мошонки.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром моносомии 21q обусловлен делецией длинного плеча хромосомы, а также кольцевой хромосомой 21.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром кольцевой хромосомы 18 Основными клиническими признаками заболевания являются микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, рот карпа, тонкая верхняя губа, высокое небо, часто с расщелиной, умственная отсталость, как правило, глубокой степени тяжести.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром кольцевой хромосомы 22  Развитие заболевания может быть обусловлено не только собственно кольцевой хромосомой, но и делецией длинного плеча хромосомы 22.

Фертилизация пациентов невозможна.

Синдром де ля Шапелля – мужчины с кариотипом 46,ХХ, описаны и мозаичные формы.

Клиническая картина у мужчин с кариотипом 46,ХХ сходна с таковой у пациентов с синдромом Клайнфельтера, что подчеркивается в литературе: они схожи по характеру маскулинизации, мужской психосексуальной ориентации, развитию вторичных половых признаков (от нормальных до слабо выраженных), снижению размера яичек, бесплодию вследствие азооспермии.

Фертилизация пациентов невозможна.

Делеции AZF-локуса Y-хромосом встречаются у 10-15% пациентов с необструктивной азооспермией и тяжелой степенью олигоспермии. Микроделеции могут не выявляться обычными методами кариотипирования и требуют проведения специальной ПЦР диагностики.

У рожденных мальчиков обычно не бывает каких-либо фенотипических нарушений. Однако следует помнить и предупреждать пациентов о наследовании данной патологии по мужской линии и вероятности развития бесплодия у рожденных мальчиков.

Фертилизация у пациентов с делециями AZFa и AZFb локусов невозможна, фертилизация пациетов с делециями AZFc локуса возможна при условии сохранения сперматогенеза.

Синдром дисомии по хромосоме Y (47, XYY) Большинство носителей такого хромосомного набора имеют незначительные отклонения от нормального физического и интеллектуального. Обычно это индивидуумы с высоким ростом. Заметных нарушений полового развития и репродуктивной функции нет. У пациентов отмечают дефицит внимания, гиперреактивность и импульсивность.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

Мутация гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), локализованного на коротком плече 7-й хромосомы.  может приводить к развитию врожденной двусторонней аплазии семявыносящихся протоков (CVABD).

Принятие решения о проведении ICSI должно учитывать риск развития кистозного фиброза у ребенка в 25% случаев гетерозигот и 50% случаев гомозигот.

Односторонняя аплазия семявыносящего протока обычно сочетается с отсутствием ипсилатеральной почки. При односторонней аплазии семявыносящего протока мужчины, как правило, остаются фертильными. Сочетание односторонней аплазии семявыносящего протока и нормальной анатомии почек, а также двусторонняя аплазия семявыносящих протоков требует обязательного исключения кистозного фиброза.

Фертилизация пациентов возможна

Синдром частичной моносомии 1p36 является самым распространенным микроделеционным синдромом. Кандидатными генами для данного синдрома рассматриваются протоонкоген SKI, ген β-субъединицы калиевого канала KCNAB2, а также ген матричной металлопротеиназы MMP23, вовлеченные, как предполагают, в патогенез лицевых дисморфических признаков, эпилепсии и краниосиностоза соответственно.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

Синдром Питта–Роджера–Данкса обусловлен микроделецией 4p16.3 протяженностью менее 3,5 млн пар нуклеотидов. По существу, клинически это более мягкий вариант синдрома Вольфа–Хиршхорна. Характеризуется отставанием массы тела от нормы, микроцефалией и умственной отсталостью.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром Куррарино связан с микроделецией 7q36, приводящей к потере гомеобоксного гена HLXB9. Характерные клинические признаки — крестцовый дисгенез и аноректальная атрезия.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

Синдром Джекобсена или синдром частичной моносомии 11q, обусловлен микроделециями субтеломерных сегментов q23, q24 и q25 длинного плеча хромосомы 11.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром α-талассемии, сцепленный с умственной отсталостью, или синдром ATR-16. Развитие этого смежного генного синдрома обусловлено микроделецией 16p13.3, ведущей к утрате α-глобиновых генов HBA1 и HBA2, а также гена SOX8, экспрессирующегося в головном мозге.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной моносомии 1q41–42 обусловлен микроделецией протяженностью 1,17 млн пар нуклеотидов, затрагивающей ген DISP1.

Фертилизация пациентов невозможна

При микроделециях субтеломерных районов некоторых хромосом клиническая картина заболевания может напоминать или иметь менее выраженные признаки синдрома, связанного с потерей более протяженного участка хромосомы. Так, например (было отмечено ранее), синдром Питта–Роджера–Данкса — более мягкий вариант синдрома Вольфа–Хиршхорна. Сходную ситуацию наблюдают при синдромах кошачьего крика (del5p), моносомии 9p, Миллера–Дикера (del17p13.3) и де Груши (del18q21, del18q23). Современное развитие молекулярно-цитогенетических технологий, и прежде всего сравнительной геномной гибридизации на микрочипах (array CGH), создало предпосылки для идентификации тонких микроструктурных аберраций хромосом, обычно не обнаруживаемых при использовании рутинных методов цитогенетической диагностики.

Фертилизация пациентов возможна при наличии «очагов» сперматогенеза.

Синдром частичной моносомии 2p15–16.1 обусловлен микроделециями, варьирующими от 570 тыс. до 5,7 млн пар нуклеотидов. Кандидатный ген заболевания — VRK2.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной моносомии 9q22.3 связан с микроделецией размером 6,5 млн пар нуклеотидов, затрагивающей гены GABA-BR2 и TGFBR1.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной моносомии 15q13.3 обусловлен микроделецией размером 1,5 млн пар нуклеотидов, затрагивающей ген CHRNA7.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной моносомии 15q24 вызывают микроделеции минимальным размером 1,7 млн пар нуклеотидов, затрагивающие ген P450SCC.

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной трисомии 17q21.31 является одним из самых распространенных синдромов, выявляемых с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации. Кандидатным геном заболевания рассматривается ген микротубулинассоциированного τ-протеина (MAPT, 17q21.31).

Фертилизация пациентов невозможна

Синдром частичной трисомии 3q29, возникающий вследствие микродупликации размером 1,61 млн пар нуклеотидов, затрагивающей гены PAK2 и DLG1.

Фертилизация пациентов невозможна

 

Влияние гонадотоксинов.

Определенные препараты, которые нарушают выработку андрогенов, могут вызывать гипогонадизм. Высокие дозы противогрибкового препарата кетоконазола (>400 мг/сут) и абиратерона (1000 мг сут) ингибируют активность 17,20-лиазы и 17а-гидроксилазы и используются в комбинации с другими препаратами для снижения выработки андрогенов в надпочечниках и яичках при лечении рака предстательной железы.

Спиронолактон, неспецифический антагонист альдостерона, действует преимущественно в качестве заместительного антагониста рецепторов андрогенов и ингибирует действие андрогенов. Однако в высоких дозах он также ингибирует активность 17,20-лиазы и 17а- гидроксилазы и биосинтез тестостерона.

Энзалутамид представляет собой конкурентный антагонист рецепторов андрогенов, который также подавляет пострецепторное действие рецепторов андрогенов (транслокацию рецептора в ядро, связывание кофакторов и ДНК), используется для лечения рака простаты, резистентного к кастрации.

Избыточный прием алкоголя ингибирует выработку тестостерона, но может также подавлять секрецию гонадотропинов, вызывать дефицит питательных веществ или хронические болезни печени, которые приводят к андрогенному дефициту и нарушению сперматогенеза. 
          Поскольку сперматогенез включает активную репликацию клеток, зародышевые клетки намного более чувствительны к внешнему воздействию или влиянию фак торов окружающей среды (химиотерапия, ионизирующее излучение), чем клетки Лейдига. Воздействие таких препаратов, как правило, приводит к первичному гипогонадизму, характеризующемуся изолированным нарушением выработки или функции сперматозоидов и повышенным уровнем ФСГ.

Тяжелое повреждение яичек, вызванное этими препаратами, может также приводить к нарушению функции или повреждению клеток Лейдига, которое проявляется андрогенным дефицитом и нарушением сперматогенеза и повышением уровня ЛГ и ФСГ. 
          Комбинированная химиотерапия, которая включает алкилирующие препараты (циклофосфамид, изофосфамид, прокарбазин, бусульфан. хлорамбуцил), аналогичные используемым для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы  и лейкемии, или использование алкилирующих препаратов, например циклофосфамида для лечения системных ревматических заболеваний, являются особенно токсичными для яичек и в 20% случаев приводят к андрогенному дефициту.

Высокодозная химиотерапия и облучение всего тела до трансплантации костного мозга могут вызывать андрогенный дефицит у значительной части больных. 

У мужчин с раком яичка которые получают комбинированную химиотерапию, включая препараты платины (в сочетании с односторонней орхиэктомией и часто лучевой терапией), относительпо редко встречается легкий андрогенный дефицит с незначительным сниженном уровня тестостерона ниже или у нижней границы нормы и повышенным уровнем ЛГ. 

Мужчинам, которые хотят сохранить фертильность, перед началом химиотерапии необходимо предлагать криоконсервацию эякулята для последующего использования сперматозоидов для внутриматочной инсеминации, ЭКО или ИКСИ.

Подавление уровня гонадотропинов антагонистами ГнРГ или экзогенная терапия тестостероном неэффективны в профилактике повредждения зародышевых клеток на фоне химиотерапии.

      Метотрексат и сульфасалазин могут вызывать олигоастенозооспермию, что приводит к развитию бесплодия.

Процесс сперматогенеза у мужчин и в особенности сперматогонии очень чувствительны к влиянию ионизирующего облучения. Даже доза облучения 15 сГр может временно подавлять сперматогенез.

Время, необходимое для восстановления сперматогенеза после лучевой терапии, зависит от подводимой дозы.

Восстановление количества сперматозоидов до исходного уровня занимает от  9 до 18 мес при дозе не более 100 сРг и до 5 лет при дозе 600-800 сГр.

Хотя функция клеток Лейдига более устойчива к ионизирующему излучению, при дозе более 800 сГр они могут повреждаться с развитием андрогенного дефицита. Как и для химиотерапии, криоконсервация эякулята перед облучением с последующим использованием сперматозоидов в ВРТ дает шанс на сохранение фертильности.

Длительное и повторяющееся термальное воздействие на яички может нарушать сперматогенез, но обычно обратимо.

Различные химические вещества, используемые в промышленности и лабораториях, могут оказывать прямое токсическое действие на яички. Примеры токсинов окружающей среды включают дисульфид углерода, растворитель, используемый в производстве искусственного шелка, дибром-хлоропропан, инсектицид; свинец, оксид дейтерия, этиленгликоль, кадмий, фторацетамид, нитрофураны, динитропирролы,  диамины и а-хлорогидрин.

Некоторые, факторы окружающей среды или ксенобиотики, как например фталаты, выступают в роли антиандрогенов или эстрогенов и нарушают  репродуктивную функцию; эти вещества называют «эндокринными дизрапторами».

Такие факторы обуславливают увеличение частоты синдрома тестикулярной дисгенезии (гипоспадия, крипторхизм, снижение количества сперматозоидов и рак яичка).

Орхит.

Изолированное воспаление яичка встречается крайне редко и обычно сопровождается вовлечением в процесс придатков (орхоэпидидимит).  

Орхит может возникнуть после травмы яичка, но чаще имеет вирусную этиологию. В первую очередь вирусная инфекция может приводить к атрофии яичек, нарушению сперматогенеза и в тяжелых случаях к андрогенному дефициту.

Орхит является самым частым, осложнением паротитной инфекции у мальчиков пубертатного возраста и у взрослых; как правило, он вызывает стойкое повреждение семенных канальцев, нарушение сперматогенеза и в тяжелых случаях недостаточность клеток Лейдига и андрогенный дефицит.

Прогноз при неспецифическом орхите прогноз благоприятный, в редких случаях распространенный септический тромбоз в паренхиме яичка приводит к инфаркту или гангрене органа.

 

Травма органов мошонки.

Повреждения яичка и его придатка могут быть закрытыми и открытыми. Открытые раны мошонки и ее органов чаще носят рвано-ушибленный, колотый, колото-резаный характер, сопровождаются повреждением яичек, полового члена, мочеиспускательного канала, промежности, мягких тканей бедер, прямой кишки и мочевого пузыря. Закрытая травма чаше возникает вследствие удара ногой, футбольным мячом, при падении на промежность.

Закрытая травма яичка встречается сравнительно часто и возникает в результате удара, падения, езды верхом или на велосипеде. Ушиб яичка сопровождается резкой болью, нередко болевым шоком, развитием гематомы мошонки.

При закрытых повреждениях яичка и его придатка лечение заключается в постельном режиме, фиксации мошонки суспензорием, местном применении холода. Проводится антибактериальная терапия.

В дальнейшем используют согревающие компрессы и другие тепловые процедуры, включая физиотерапевтическое лечение, ускоряющее рассасывание гематомы.  

Необходимо помнить, что длительное применение интенсивных тепловых процедур может стать причиной нарушения функций сперматогенного эпителия.

При большом скоплении крови в мошонке и развитии гематоцеле, что выявляется при ультразвуковом сканировании, гематому вскрывают и дренируют, производят ревизию яичка, при его разрыве накладывают швы, при размозжении – практикуют полное или частичное удаление яичка.

Открытые повреждения яичка и его придатка- наиболее тяжелые травмы — бывают резаными, колотыми, рваными. Подобные повреждения встречаются в военное время в виде огнестрельных ранений, преимущественно в сочетании с ранениями бедра, полового члена, мочеиспускательного канала, в мирное время — при сочетанной автомобильной травме.

Исход ранения зависит от характера повреждения яичка. Если его кровоснабжение сохранено, отдельные участки паренхимы в дальнейшем восстанавливаются, и функция органа частично сохраняется.

В связи с этим при первичной обработке раны следует сохранять даже небольшие жизнеспособные участки, особенно при ранении обоих яичек. После стихания воспалительных явлений яичко выделяют из сращений с кожей и погружают в мошонку.

 

Крипторхизм.

Сейчас не существует разногласий по тактике ведения пациентов с крипторхизмом. Обнаруженное эктопированное яичко, должно быть низведено у детей и взрослых при любой степени его сохранности. При выраженной гипоплазии или невозможности его низвести – яичко должно быть удалено.

Оценивая репродуктивный потенциал у пациентов с крипторхизмом, следует помнить что количество герминативных клеток снижается минимум вдвое в течение первых 3 лет после рождения в неопущенных семенниках, чем нормальных яичках.  

Примерно половина мужчин с односторонним крипторхизмом и все мужчины с неоперированным двусторонним крипторхизмом имеют аномальные показатели спермы.

— Возраст проведения орхипексии у больных с крипторхизмом негативно кореллирует с показателями качества спермы. Оптимальным для достижения наилучшего спермиологического результата является возраст до 12 месяцев.

— Размеры дистопированного яичка положительно кореллируют с его герминативным потенциалом.

— Двусторонний крипторхизм связан с более неблагоприятным  прогнозом, чем односторонний крипторхизм.